Stimolazione cerebrale profonda cerebellare per post cronico

Nature Medicine (2023) Citare questo articolo

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La compromissione degli arti superiori dopo l’ictus rimane una delle principali sfide terapeutiche e un obiettivo degli sforzi di trattamento della neuromodulazione. In questo studio di fase I in aperto, non randomizzato, abbiamo applicato la stimolazione cerebrale profonda al nucleo dentato cerebellare in combinazione con una rinnovata riabilitazione fisica per promuovere la riorganizzazione funzionale della corteccia ipsilesionale in 12 individui con persistente (1-3 anni), da moderata a -grave compromissione degli arti superiori. Non sono stati riscontrati eventi avversi gravi perioperatori o correlati alla stimolazione, con i partecipanti che hanno dimostrato un miglioramento mediano di sette punti nella valutazione Fugl-Meyer delle estremità superiori. Tutti gli individui arruolati con preservazione parziale della funzione motoria distale hanno superato la differenza minima clinicamente importante indipendentemente dal tempo trascorso dall'ictus, con un miglioramento mediano di 15 punti di valutazione Fugl-Meyer degli arti superiori. Questi robusti guadagni funzionali erano direttamente correlati con la riorganizzazione corticale evidenziata dall’aumento del metabolismo ipsilesionale. I nostri risultati supportano la sicurezza e la fattibilità della stimolazione cerebrale profonda del nucleo dentato cerebellare come strumento promettente per la modulazione della neuroplasticità in fase avanzata per il recupero funzionale e la necessità di studi clinici più ampi. Registrazione su ClinicalTrials.gov: NCT02835443.

L’ictus ischemico può avere conseguenze devastanti per gli individui e le loro famiglie e allo stesso tempo comportare un elevato onere sociale ed economico. Sono stati compiuti importanti progressi nella prevenzione e nel trattamento dell’ictus mediante la gestione sanitaria dei fattori di rischio e interventi acuti. L’innovazione e lo sviluppo di nuove tecnologie hanno svolto un ruolo sostanziale nel migliorare i risultati nelle prime ore dopo l’insulto, compresi i progressi nelle reti di assistenza sanitaria di emergenza, nelle tecnologie di imaging e nei dispositivi medici. Lo stesso non si può dire, tuttavia, per la fase post-acuta in cui, nonostante sforzi e investimenti consistenti, i progressi tecnologici sono stati più lenti. Anche con le tecniche contemporanee, fino al 50% dei sopravvissuti sperimenta una disabilità cronica1 dopo l’ictus e spesso necessita dell’assistenza di altri per completare le attività della vita quotidiana.

La neuroplasticità è un fenomeno ben documentato associato a miglioramenti graduali, spontanei o indotti dalla terapia, nella funzione motoria post-ictus. L'entità del recupero varia considerevolmente da individuo a individuo ed è noto che dipende in gran parte dalla localizzazione e dalle dimensioni della lesione2, dai tempi degli interventi acuti e post-acuti3,4, dall'età5, da fattori genetici6 e da comorbidità preesistenti7,8. Sfruttare il potenziale della neuroplasticità e modularne l’estensione e i tempi rimane una delle principali frontiere della medicina con enormi vantaggi ed è stato il focus del nostro gruppo. Un’ampia gamma di approcci terapeutici basati sulla neurostimolazione volti a modulare la neuroplasticità e migliorare i risultati sono attualmente in fase di esplorazione nelle fasi precliniche e cliniche. Questi includono il targeting diretto della corteccia ipsilesionale utilizzando tecniche non invasive o griglie di elettrodi impiantate chirurgicamente9,10, nonché sforzi mirati al sistema nervoso periferico che includono l'uso recentemente approvato della stimolazione del nervo vago (VNS)11.

Abbiamo proposto e studiato un nuovo approccio chirurgico invasivo per estendere il grado e la finestra temporale della neuroplasticità dopo insulti ischemici e traumatici al cervello. Nello specifico, l'approccio prevede la stimolazione continua del nucleo dentato cerebellare (DN) per modulare l'attività neurale e l'eccitabilità corticale ipsilesionale attraverso l'attivazione del robusto percorso dentatotalamocorticale endogeno (Fig. 1)12. Questa ipotesi centrale è supportata da approfondite indagini elettrofisiologiche invasive e non invasive del percorso cerebellotalamocorticale negli ultimi decenni nei modelli felini13,14,15,16, roditori17 e primati non umani18, nonché negli esseri umani19,20,21. Le vie reciproche incrociate cerebello-corticali hanno dimostrato di essere altamente rilevanti per la funzione motoria e la riabilitazione post-ictus22, come originariamente evidenziato dalla fenomenologia della diaschisi cerebellare incrociata e la sua influenza sul recupero della funzione motoria23. Il nostro lavoro precedente su modelli preclinici di ischemia nei roditori24,25,26,27, corroborato da un successivo lavoro indipendente28, supporta la nostra ipotesi centrale secondo cui la stimolazione cerebrale profonda (DBS) DN può promuovere il recupero della funzione e la riorganizzazione corticale ipsilesionale. I miglioramenti comportamentali sono stati inoltre associati ad incrementi dell'eccitabilità corticale ipsilesionale, della sinaptogenesi, della riorganizzazione della rappresentazione motoria dell'arto interessato e ad una maggiore espressione di marcatori di potenziamento a lungo termine.