Elranatamab nel mieloma multiplo recidivante o refrattario: fase 2 MagnetisMM

Nature Medicine (2023) Citare questo articolo

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Elranatamab è un anticorpo bispecifico antigene umanizzato di maturazione delle cellule B (BCMA)-CD3. Nello studio di fase 2 MagnetisMM-3 in corso, i pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario hanno ricevuto elranatamab per via sottocutanea una volta alla settimana dopo due dosi priming step-up. Dopo sei cicli, i pazienti con risposta persistente sono passati alla somministrazione bisettimanale. Sono riportati i risultati della coorte A, che ha arruolato pazienti senza precedente terapia diretta con BCMA (n = 123). L'endpoint primario del tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato mediante revisione centrale indipendente in cieco è stato raggiunto con un ORR del 61,0% (75/123); 35,0% ≥risposta completa. Cinquanta rispondenti sono passati alla somministrazione bisettimanale e 40 (80,0%) hanno migliorato o mantenuto la loro risposta per ≥ 6 mesi. Con un follow-up mediano di 14,7 mesi, la durata mediana della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale (endpoint secondari) non sono state raggiunte. I tassi a quindici mesi erano rispettivamente del 71,5%, 50,9% e 56,7%. Gli eventi avversi comuni (qualsiasi grado; grado 3-4) includevano infezioni (69,9%, 39,8%), sindrome da rilascio di citochine (57,7%, 0%), anemia (48,8%, 37,4%) e neutropenia (48,8%, 48,8% ). Con la somministrazione bisettimanale, gli eventi avversi di grado 3-4 sono diminuiti dal 58,6% al 46,6%. Elranatamab ha indotto risposte profonde e durature con un profilo di sicurezza gestibile. Il passaggio al dosaggio bisettimanale può migliorare la sicurezza a lungo termine senza compromettere l’efficacia. Identificatore ClinicalTrials.gov: NCT04649359.

L’introduzione di farmaci immunomodulatori, inibitori del proteasoma e anticorpi monoclonali anti-CD38 ha trasformato il panorama del trattamento del mieloma multiplo. L'aggiunta di questi agenti ha sostanzialmente migliorato la sopravvivenza dei pazienti; tuttavia, i risultati per i pazienti con progressione della malattia dopo questi agenti rimangono scarsi con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 4,6 mesi e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 12,4 mesi con una terapia standard, evidenziando un’esigenza medica insoddisfatta nel Popolazione con mieloma multiplo recidivante o refrattario1. Negli ultimi anni, lo sviluppo di terapie che reindirizzano le cellule T si è mostrato promettente in questa popolazione di pazienti2.

L'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), un membro della superfamiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale, è altamente espresso sulle plasmacellule maligne, rendendolo un bersaglio ideale per il trattamento del mieloma multiplo3. Numerose terapie mirate al BCMA, tra cui belantamab mafodotin, idecabtagene vicleucel (ide-cel), ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) e teclistamab, hanno dimostrato efficacia negli studi clinici e sono approvate per il trattamento del mieloma multiplo recidivante o refrattario4,5 ,6,7,8,9.

Elranatamab (PF-06863135) è un anticorpo bispecifico umanizzato che prende di mira sia il BCMA (sulle cellule del mieloma) che il CD3 (sulle cellule T)3. Elranatamab attiva e dirige le cellule T per indurre una risposta citotossica delle cellule T contro le cellule del mieloma10. I dati preliminari dello studio di fase 1 MagnetisMM-1 (NCT03269136) in corso hanno dimostrato un'incoraggiante sicurezza ed efficacia di elranatamab in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario11,12,13,14.

Lo studio registrativo di fase 2 MagnetisMM-3 (NCT04649359) ha valutato l'efficacia e la sicurezza della monoterapia con elranatamab in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario15,16. Sono riportati i risultati nei pazienti senza precedente trattamento mirato al BCMA (coorte A) dopo circa 15 mesi di follow-up, inclusa l’esperienza clinica nei pazienti che sono passati alla somministrazione bisettimanale dopo una risposta persistente. La coorte B, che ha arruolato pazienti precedentemente trattati con terapie mirate alla BCMA, sarà riportata separatamente.

MagnetisMM-3 è uno studio di fase 2 in corso, multicentrico, in aperto, a braccio singolo che valuta l’efficacia e la sicurezza di elranatamab in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario. I pazienti eleggibili avevano 18 anni o più con una precedente diagnosi di mieloma multiplo e malattia misurabile secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG), midollo osseo adeguato (piastrine ≥ 25 × 109 l-1, conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109 l −1, emoglobina ≥8 g dl−1), epatico (bilirubina totale ≤2× limite superiore della norma (ULN; ≤3x ULN se sindrome di Gilbert documentata), aspartato aminotransferasi ≤2,5× ULN e ≤2,5× ULN alanina aminotransferasi) e funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 30 ml min-1) e performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2. I pazienti dovevano avere una malattia refrattaria ad almeno un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulatore e un anticorpo anti-CD38, e una malattia recidivante o refrattaria all'ultimo regime antimieloma. Quelli della coorte A non dovevano aver ricevuto in precedenza una terapia diretta dalla BCMA. Dal 9 febbraio 2021 al 7 gennaio 2022, un totale di 123 pazienti sono stati arruolati nella coorte A e trattati con dosi in 47 centri di studio in dieci paesi (Fig. 1 e Tabella supplementare 1).